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试论国有土地使用权挂牌与公证/丁选旺

作者:法律资料网 时间:2024-07-22 01:33:11  浏览:8483   来源:法律资料网
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试论国有土地使用权挂牌与公证

池州市公证处 丁选旺 方贤淮


国有土地使用权挂牌(以下简称挂牌),即出让人发布挂牌公告,按公告规定的期限将拟出让宗地的交易条件在指定的土地交易场所挂牌公布,接受竞买人的报价申请并更新挂牌价格,根据挂牌期限截止时的出价结果确定土地使用者的行为。挂牌是我国继土地公开招标、拍卖之后,实施土地透明管理、规范土地市场的又一重大举措,兼有招标和拍卖的优点而又有其自身的特点,具有典型的中国特色。由于挂牌系近两年新兴之事物,所以国内公证界对此系统研究者甚少,对挂牌公证及其应注意的问题也鲜有文章论及。本文拟从这几方面进行阐述,请各位同行不吝赐教。
一、国有土地使用权挂牌制度的形成及特点
2002年5月9日,国土资源部发布的《招标拍卖挂牌出让国有土地使用权规定》(2002年国土资源部11号令)规定,商业、旅游、娱乐和商品住宅等种类经营性用地,必须以招标、拍卖、挂牌方式出让。前述规定以外用途的土地的供地计划公布后,同一宗地有两个以上意向用地者的,也应当采用招标、拍卖、挂牌方式出让。该11号令第一次明确了经营性土地必须实行“招拍挂”出让,第一次规定了“招拍挂”出让必须在“阳光”下操作,要公开出让计划、公开供地信息、公开集体决策、公开供地程序、公开竞价、公开供地结果。也是第一次提出了以“挂牌”的方式出让国有土地使用权。社会各界对“招拍挂”反应强烈,普遍认为我国的土地供应终结了以往行政色彩颇浓的协议供地方式,进入了公开交易的新时代。市场配置在土地供应领域实现了革命性的变化,是土地市场发展史上的一个里程碑,同时也给公证部门带来了一个新的业务增长点。挂牌的产生,也是土地有形市场成熟的一种标志,是历史发展的必然产物。1990年5月19日国务院发布的《中华人民共和国城镇国有土地使用权出让和转让暂行条例》中规定,土地使用权出让可以采取协议、招标、拍卖方式。这是目前有关国有土地使用权招标拍卖出让的最早的行政规章。随后,在1994年7月5日公布的《中华人民共和国城市房地产管理法》中规定土地使用权出让,可以采取拍卖、招标或者双方协议的方式。商业、旅游、娱乐和豪华住宅用地,有条件的,必须采取招标、拍卖方式;没有条件的,不能采取招标、拍卖方式的,可以采取双方协议书的方式。这是目前有关国有土地使用权招标拍卖出让的最早的法律。1999年1月27日国土资源部下发的《关于进一步推行招标拍卖出让国有土地使用权的通知》中要求:商业、旅游、娱乐和豪华住宅等经营性用地,有条件的,都必须招标、拍卖出让国有土地使用权。该文是国土资源部门第一次对招标拍卖出让国有土地使用权提出具体明确的要求,也是第一次对招标、拍卖、邀标出让的范围进行初步的分类。1999年5月10日,国务院办公厅下发的《关于加强土地转让管理严禁炒卖土地的通知》中规定“商业、旅游、娱乐和豪华住宅等经营性用地,原则上必须以招标、拍卖方式提供”。这是国务院首次对招标拍卖出让土地使用权提出明确和较为严格的要求。2001年5月9日,国务院下发的《关于加强国有土地资产管理的通知》中明确提出:为体现市场经济原则,确保土地使用权交易的公开、公平和公正,各地要大力推行土地使用权招标、拍卖。国有建设用地供应,除涉及国家安全和保密要求外,都必须向社会公开。商业性房地产开发用地和其他土地供应计划公布后同一地块有两个以上意向用地者的,都必须由市、县人民政府土地行政主管部门依法以招标、拍卖方式提供,国有土地使用权招标、拍卖方式必须公开进行。要严格限制协议用地范围。确实不能采用招标、拍卖方式的,方可采用协议方式。采用协议方式供地的,必须做到在地价评估基础上,集体审核确定协议价格,协议结果向社会公开。该通知是加强土地资产管理的纲领性文件。经营性用地必须招标拍卖出让作为国家政策,第一次写进国务院文件,在国务院的层面上,第一次明确了招标拍卖出让的界限,为经营性用地协议出让亮起了“红灯”,同时对协议出让进行了严格规定,对国有土地资产管理具有历史性的意义。随着《中华人民共和国城镇国有土地使用权出让和转让暂行条例》、《中华人民共和国城市房地产管理法》、《关于进一步推行招标拍卖出让国有土地使用权的通知》、《关于加强国有土地资产管理的通知》等法律法规、政策性文件的相继发布,在此基础上,国土资源部发布了《招标拍卖挂牌出让国有土地使用权规定》(11号令),土地挂牌顺应历史发展要求而产生。随之在全国逐步推开。经营性土地使用权出让已基本纳入市场,全部以招标、拍卖、挂牌方式交易。
从理论上看,招标、拍卖、挂牌三种方式的效力是同等的,都遵循着同样的原则即公开、公平、公正和诚实信用的原则,目的是公开透明,防止暗箱操作,其适用范围相一致,即①商业、旅游、娱乐和商品住宅等种类经营性用地,②前款规定以外用途的土地的供地计划公布后,同一宗地有两个以上意向用地者的。从实践来看,挂牌是土地使用权出让中的一种重要方式,尤其在内地竞争性不强或土地市场不发育的地方采用较多的一种方式。其自身特色表现为:首先,挂牌比较容易操作,交易形式比较灵活且时间比较松散。挂牌与招标拍卖相比在操作上要求不太高。其可在手工制作的公告栏、黑板上进行,可在交易所、办公室、会议室开展交易;其既可以用正规的书面报价竞买,也可以转入口头竞价;招标拍卖活动往往在几分钟内结束,而挂牌竞买人可在挂牌规定的时间内随时报价。其次,挂牌的成功率高,交易成本低。招标拍卖由于时间紧,相对目标较为盲目,组织上和对市场预测上一有偏差,容易造成“流拍”;同时拍卖在激烈的竞买中举牌争夺在分秒之间,往往几分钟就决定了上万(亿)元的资金成交,在激烈竞争的环境下,不可避免的掺杂了一些人性的弱点,造成一些开发商把地拿到手又后悔。而挂牌交易规定的时间比较松散,给了开发商理性思维的时间和空间,提供了理智决策的竞争环境。另外,挂牌竞买人数不限。投标或拍卖不足三人时,必须重新组织招标或拍卖,而在挂牌期限内如只有一个竞买人报价,且报价高于底价,并符合其他条件的,挂牌成交;如参加的竞买人较多时,在挂牌期限截止时仍有两个或两个以上的竞买人要求报价的,出让人应当既对宗地进行现场竞价,出价最高者为竞得人。从2002年5月9日国土资源部发布《招标拍卖挂牌出让国有土地使用权规定》以来,以挂牌方式出让国有土地使用权取得了很好的效果。
二、国有土地使用权挂牌出让程序
土地使用权出让的组织实施主体为国土资源管理部门。我国宪法第10条第4款明确规定:“任何组织或个人不得侵占、买卖、出租或者以其他形式非法转让土地,土地的使用权可以依照法律的规定转让”。《中华人民共和国城市房地产管理法》第7条规定:“土地使用权出让,是指国家将国有土地使用权在一定年限内出让给土地使用者,由土地使用者向国家支付土地使用权出让金的行为”。第11条规定:“土地使用权出让,由市、县人民政府有计划、有步骤地进行,出让的每幅地块、用途、年限和其他条件,由市、县人民政府土地管理部门会同城市规划、建设、房产管理部门共同拟订方案,按照国务院规定,报经有批准权的人民政府批准后,由市、县人民政府土地管理部门组织实施”。国土资源部11号令《招标拍卖挂牌出让国有土地使用权规定》以《中华人民共和国城市房地产管理法》为依据,进一步作出了明确规定:市、县人民政府土地行政主管部门拍卖挂牌出让地块的用途、年限、出让方式、时间和其他条件等方案,报经市、县人民政府批准后,由市、县人民政府土地行政主管部门组织实施。即国有土地使用权出让的主体是国土资源管理部门(代表国家)。挂牌出让的几个必经阶段:
①、编制并公布土地出让计划。土地行政主管部门根据社会经济发展计划、产业政策、土地使用总体规划、土地利用年度计划、城市规划和土地市场状况,编制国有土地使用权出让计划,报经同级人民政府批准后,及时向社会公开发布。出让计划中既包括招标拍卖挂牌出让的土地,也包括可能协议出让的土地。
②、制定挂牌实施方案。土地行政主管部门应当按照出让计划,会同城市规划等有关部门共同拟订挂牌出让地块的用途、年限、出让方式、时间和其他条件等方案,报经市、县人民政府批准后,由市、县人民政府土地行政主管部门组织实施。
③、编制挂牌出让文件。出让人应当根据挂牌出让地块的情况,编制挂牌出让文件。挂牌出让文件应当包括挂牌出让公告、挂牌出让批文、竞买须知、竞买规则、宗地图、土地使用条件、竞买申请书、报价单、成交确认书、国有土地使用权出让合同文本。
④、发布挂牌公告。出让人应当至少在挂牌开始日前20日发布挂牌公告,公布挂牌出让宗地的基本情况和挂牌的时间、地点。挂牌公告应当包括:出让人的名称和地址;出让宗地的位置、现状、面积、使用年限、用途、规划设计要求;竞买人的资格要求及申请取得竞买资格的办法;索取挂牌出让文件的时间、地点及方式;挂牌时间、地点、期限、竞价方式等;确定竞得人的标准和方式;竞买保证金及其他需要公告的事项。
⑤、资格审查。出让人应当对竞买申请人进行资格审查。竞买人在挂牌出让公告规定申请截止时间内向出让人提出竞买申请,并提交下列文件和竞买保证金:1、竞买申请书,2、营业执照副本、法定代表人证明书、身份证(如委托应提交授权委托书及委托代理人的身份证明);3、提交不低于公告数额的竞买保证金交款发票。出让人收到竞买申请后,进行资格审查,对符合挂牌公告规定条件的申请人,应当通知其参加挂牌活动。
⑥、挂牌竞得人的确定按下列程序进行:在挂牌公告规定起始日,出让人将挂牌宗地的位置、面积,用途、使用年限、规划要求、起始价、增价规则及增价幅度等,在挂牌公告规定的土地交易所挂牌公告;符合条件的竞买人填写报价单报价;出让人确定报价后,更新显示挂牌价格;出让人继续接受新的报价。在挂牌期限内只有一个竞买人报价,且报价高于底价,并符合其他条件的,挂牌成交;在挂牌期限内有两个或者两个以上的竞买人报价的,出让最高者为竞得人;报价相同的,先提交报价单者为竞得人,但报价低于底价者除外;在挂牌期限内无应价者或者竞买人的报价均低于底价或均不符合其他条件的,挂牌不成交。在挂牌期限截止时仍有两个或者两个以上的竞买人要求报价的,出让人应当对挂牌宗地进行现场竞价,出价最高者为竞得人。
⑦、签订成交确认书。首先,签订成交确认书。以挂牌方式确定竞得人后,出让人应当现场与竞得人签订成交确认书。成交确认书应当包括出让人和竞得人的名称、地址、出让标的、成交时间、地点、价款,以及签订《国有土地使用权出让合同》的时间、地点等内容。成交确认书对出让人和竞得人具有合同效力。签订成交确认书后,出让人改变竞得结果,或者竞得人放弃竞得宗地的,应当依法承担责任。对责任的承担应具体明确,如违约对保证金的处理及再行出让时,出让的价款低于原出让价款的原竞得人应当补足差额等规定。其次,签订土地出让合同。竞得人应当按照成交确认书约定的时间,与出让人签订《国有土地使用权出让合同》。竞得人支付的竞买保证金,抵作国有土地使用权出让金,其他竞买人支付的竞买保证金,出让人必须在挂牌活动结束后5个工作日内予以退还,不计利息。
⑧、公告结果。挂牌活动结束后,出让人应在10个工作日内将挂牌出让结果在土地有形市场或者指定的场所、媒体公布。出让人公布出让结果,不得向受让人收取费用。
⑨、公证员对整个挂牌活动的程序及结果的真实性、合法性进行公证。
三、土地使用权挂牌出让公证
国有土地使用权挂牌出让公证是指公证机构根据出让人的申请,依法对出让国有土地使用权挂牌活动的真实合法性进行审查、监督并予以证明的活动。
很遗憾的是在现行的涉及国有土地使用权挂牌出让的法律法规、政策性文件中没有提到“公证”一词,从《中华人民共和国公证暂行条例》中的现场监督条款内容来看,国有土地使用权挂牌出让活动是现场监督公证的一种,虽然实践中挂牌出让活动有监察、工商等部门参与监督,但从我国现阶段来说,公证应该是国家用以监控挂牌行为的最行之有效的法律手段,国有土地使用权挂牌出让活动是一项重大、复杂的经济活动,关系到国家的重大利益及有关当事人的合法权益。国有土地使用权出让采用挂牌方式推行时间不长,有关挂牌的法律法规还不完善,程序不规范,当事人的合法权益得不到充分的保护,而出让方能否公正地对待每一个参与者,将参与者放在同一起跑线上进行竞争,这就需要有一个第三者介入以进行公正的评判和监督,防止弄虚作假、营私舞弊的行为。这个第三者应该是一个与该项活动无任何利害关系和利益冲突并有一定国家权威和公正性的第三者,而国家公证机构最合适。公证机构代表国家行使证明权,证明该活动的真实性、合法性,公证机关参与这些活动,主持公道,依法办事,对违反活动规则、活动纪律的不合法行为和事实不予公证,制止各种违法行为和不正之风的发生,从而保证当事人在机会均等的条件下竞争,真正体现公正、公平、公开、诚信的原则,参与者才有信任感。这是任何其他机关、组织和个人所无法代替的。挂牌活动如果存在伪造、虚假行为,必将影响其积极作用的发挥,作为由一系列行为构成的挂牌活动,其每一具体行为必须真实严肃地履行,绝不允许营私舞弊,弄虚作假。公证机关首先审查当事人的主体资格、行为能力;其次对挂牌文件进行审查,防止欺诈行为的发生;再次公证机关对活动进行法律监督,如果按照一般审查程序,难以发现问题,即使发现问题,但已既成事实,无法恢复现状,难以纠正,公证的作用将大大削弱。因此,对此类活动的公证,公证人员应亲临现场,确保整个活动的真实性、合法性,从而杜绝违法情况的出现。同时,公证机关通过事前的审查、过程以及结果的现场监督公证,使整个挂牌活动无论在内容还是形式上都符合国家法律政策的要求,把该项活动建立在真实、合法的基础上。另外,挂牌活动又是一系列复杂而又紧密联系的法律行为,公证机构依法独立行使职权,不受任何团体和个人干扰,有公证机关的参与,可以及时发现问题,消除各种纠纷隐患,减少、防止纠纷的发生,使整个活动顺利地进行。实践证明,挂牌公证对规范挂牌行为,完善挂牌机制,预防纠纷,加强挂牌活动中的管理与监督,保证挂牌出让活动严格按法定程序进行操作,杜绝挂牌活动中的违法行为,维护挂牌双方当事人的合法权益具有重要意义,对于我国国有土地使用权挂牌出让制度的发展起到了积极的促进作用。
四、公证人员在挂牌公证中应注意的几个问题:
1、提前介入。公证人员在出让方发出挂牌公告之前就应介入,应积极参与对公告内容及挂牌文件内容审查,关键对该宗土地的出让是否经相关部门审批、有无规划部门的书面设计要求、限制性或附带条款及竞买须知、竞买规则、成交确认书的审查、把关。还应对挂牌文件内容的一致性进行审查,特别注意国有土地使用权出让合同是最后签订的法律文件,其内容应与成交确认书、竞买须知、竞买规则及公告等文件的内容互相一致,且须合法。如挂牌文件中的竞买申请、竞买须知、竞买规则、成交确认书、土地出让合同一般都对违约行为、违约责任作了约定,因在整个挂牌过程中的情形不同而有所不同,但不能冲突,模糊不清。对文件中的保证金、定金(定金的数额不得超过主合同标的额的20%)、竞买保证金、履约保证金的不同约定也应注意。还应注意,在挂牌报名截止时,公证员应在场,并作记录,超过报名截止时间的应一律无效,哪怕只有一个报名者。
2、要以监督者而不是挂牌活动中的主持人或当事人的身份对挂牌活动进行法律监督。既不能越俎代庖,也不能撒手不管。公证人员必须亲自参加挂牌活动的全过程,不能以各种理由不出席,更不能让当事人代劳。
3、公证人员对整个现场监督活动都应认真作记录并存档。特别是对现场监督过程中发现的问题、提出的建议、当事人的解答、采取的措施、对竞买人的资格审查的结果、发表的现场公证词等均应作出完整、准确的记录。
4、公证人员应认真行使监督职权,不应成为花瓶。公证员应对挂牌开始后的每一竞买人的挂牌报价、挂牌截止期限的有关情况,挂牌截止期限后的当场竞价活动进行全程现场监督。如认为活动真实、合法,应当场作出予以公证的决定,当场宣读公证词,公证词宣读后立即生效。如发现挂牌活动中出现违反国家有关法律、政策或挂牌文件的行为时,应立即予以指出,令其纠正。当事人拒绝纠正的,应立即终止现场监督的公证活动,当场宣布终止公证的理由和决定。终止公证将导致该项挂牌活动的无效,公证人员应格外慎重,终止公证的理由一定要准确、属实,要严格掌握标准,以免造成难以弥补的损失和严重后果。
5、截止期限时的当场竞价是挂牌活动的一大特色。即在挂牌期限截止时仍有两个或者两个以上的竞买人要求报价的,出让人应当对挂牌宗地进行现场竞价,出价最高者为竞得人。在实践中,一般约定为在挂牌期限截止前5分钟仍有两个或者两个以上的竞买人要求报价的,出让人将对挂牌出让宗地进行现场竞价,如竞买人较多不便于书面报价竞价的,应采用倒计时口头竞价,如竞价处于持续状态,则不受截止时间限制,时间应顺延,直至无人应价为止。现场竞价期间出让方可以根据竞价情况调整增价幅度,以落槌为截止时间,并同时确定出价最高者为竞得人。此时的程序与拍卖程序中的竞价、报价相类似,公证人员在现场监督公证时应加以注意。
6、公证费的收取。目前仍在使用的《公证服务收费管理办法》中没有“挂牌”这一项收费标准,从挂牌的整个过程中来看,应按现场监督类中的拍卖标准收费,如对国有土地使用权出让合同进行公证,可按合同类标准收费。实践中应取得国土部门的支持,在挂牌的文件中的竞买须知或竞买规则中对公证费的支付作出明确的规定。
7、加强回访制度。挂牌公证一般以成交确认书、土地使用权出让合同的签订而告结束,但公证员应及时进行回访,了解合同的履行情况,以便于发现问题,总结经验,不断完善挂牌公证程序。



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关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知


国食药监注[2007]213号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  为规范和指导中药、天然药物研究工作,保证研发质量,国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                            二○○七年四月十五日


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1品种概况
  1.2主要研究结果总结
  1.3综合分析与评价
  2.申请生产
  2.1品种概况
  2.2主要研究结果总结
  2.3综合分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  2.主要研究结果总结
  3.综合分析与评价
  三、参考文献
  四、著者

       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面,对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼,强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下,对申报品种进行综合分析与评价,以期得出科学、客观的结论。
  不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求,并结合品种的特点,在具体内容上有所侧重或取舍。
  本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.品种概况
  简述基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂,应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材,是否对原料来源进行过调研。
处方来源,申报的功能主治(适应症),用法用量及折合原料药量〔临床拟用量,按60kg体重计算的g(mg)/kg或g(mg)原药材/kg〕、用药特点,拟定疗程。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道,相关的研究进展情况。
  简述研发背景和研发过程,包括知识产权方面内容。
  申报单位、全部试验单位(分别描述药学、药理毒理及临床试验单位)。

1.2.主要研究结果总结
  1.2.1 药学
  简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种,说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器。

  1.2.2 药理毒理
  简述药效学试验结果,重点说明支持功能主治(适应症)的试验结果。
  简述一般药理学的试验结果。
  简述急性毒性试验的主要结果,重点描述毒性反应,提供半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)或最大给药量。
  简述长期毒性试验的主要结果,包括受试动物,剂量组别,给药途径,给药周期,安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
  简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
  简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
  简述动物药代动力学(吸收、分布、代谢与排泄)的特征,提供主要的药代动力学参数。

  1.2.3 临床
  简述处方来源、应用、筛选或演变过程,说明处方合理性的依据。如按中医理论组方,应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用,如有相关的临床应用经验,还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
  简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;申请注册药物的特点和拟临床定位。
  简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕拟选适应病症,结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究,需说明理由。

  1.3.综合分析与评价
  根据研究结果,结合立题依据,对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联,权衡临床研究的风险/受益情况,为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

  1.3.1 质量可控性
  根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展,结合所拟定的适应病症,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性。

  1.3.2 安全性
  根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症,结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,对其安全性进行综合分析和判断。
  根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度,分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系,以及与临床拟用剂量的倍数关系,判断安全范围,提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标(包括安全性指标和药代动力学参数),综合评价安全性。
  处方中含有毒性药材或毒性成分时,应结合工艺、质量标准研究情况,分析药学研究与毒理学研究的相关性,综合评价安全性。
  当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时,应结合药学研究等情况和文献资料,分析其毒性产生的可能原因,综合评价安全性。

 1.3.3 有效性
  从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展,药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面,对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
  根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量,为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果,应结合药效学试验结果,为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
  综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况,评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析,做出其能否进行临床试验的评价。

  2.申请生产
  2.1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
  处方来源,功能主治(适应症)。处方中君、臣、佐、使及各自功用(如非按照中医理论组方,可略)。用法用量、用药特点。
  适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;简述与国内外已上市同类品种的比较,申请注册药物的特点和临床定位。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道。
  临床批件情况(获批件号和批准时间,批件中“审批结论”具体内容及完成情况)。
  临床试验时间、临床试验病症、病例数。
  临床试验负责单位,临床试验参加单位数目。

  2.2.主要研究结果总结
  2.2.1 药学
  简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种,说明现工艺和原工艺的异同。
  简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
  简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

  2.2.2 药理毒理
  简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果,简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
  简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

  2.2.3 临床
  简述试验主要目的,随机、对照、盲法的设计与实施,诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容,观察指标,疗效标准和评价方法;给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定;质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
  简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素:受试人群特征,包括人口统计学特征,疾病分级、其他潜在的重要变异,排除人群,特殊人群,讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别;病例入选情况,研究观察周期,研究终点的选择是否合理;研究结果的临床价值/意义。
  描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
  简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕适应症结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

2.3.综合分析与评价
  应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中,以突出申报品种的特点。根据研究结果,结合立题依据,对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上,对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

  2.3.1 质量可控性
  从质量可控的角度出发,分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系,评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应,应进一步分析原因,说明相应的解决方法。

  2.3.2 安全性
  以临床试验结果为依据,结合受试人群特征及药理毒理试验结果,综合评价申报品种的安全性,归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
  说明非预期的安全性问题并予以分析,同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
  当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时,要回溯药理毒理试验结果,并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展,对其安全性进行综合分析和判断,为临床安全用药提供参考。

  2.3.3 有效性
  以临床试验结果为依据,针对临床试验所选受试人群的特点,分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治(适应症)。
  评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  综合评估对所选适用人群的受益情况,评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称、国家标准的出处,申报品种的处方(组成、剂量)、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
  申报单位。

  2.主要研究结果总结
  2.1.药学
  说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
  说明原料、辅料法定标准出处。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果,说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

  2.2.药理毒理
  根据需要提供相关研究结果。

  2.3.临床
  质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致,如有修改之处,需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药,提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
  如需要进行临床研究,参考新药的格式和要求。

  3.综合分析与评价
  围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析,评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性,如有修改,应说明理由。同时,说明质量标准的完善情况。

  三、参考文献
  1.ICHharmonisedtripartiteguideline.OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4.

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1主要研究结果总结
  1.2分析与评价
  2.申请生产
  2.1主要研究结果总结
  2.2分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  2.分析与评价
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

  一、概述
  中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写,引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价,关注药品研究的科学性和系统性,从而提高药品研究开发的水平。
  药学研究内容包括原料药〔包括药材(含饮片)、提取物(含有效部位、有效成分)、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究(包括直接接触药品的包装材料或容器的选择)等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
  本指导原则主要内容包括:新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请;新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.主要研究结果总结

  1.1.1 剂型选择及规格的确定依据
  根据试验研究结果和/或文献,简述剂型选择及规格确定的依据。

  1.1.2 制备工艺的研究
  简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种,还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
  简述制备工艺参数及确定依据,如:提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
  简述中试研究结果和质量检测结果,包括批次、投料量、辅料量、中间体得量(率)、成品量(率)。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性,分析工艺的可行性。

1.1.3 质量研究及质量标准
  原料药、辅料的质量标准:
  说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料,说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报,简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法,简述检测结果。
  成品质量标准:
  鉴别:简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果,包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准(草案)正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
  检查:说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度,如:重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
  浸出物测定:说明是否建立了浸出物测定方法,简述检测结果。
  含量测定:说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究,简述研究结果。
  简述样品的自检结果。
  评价所制订质量标准的合理性和可控性。

  1.1.4 稳定性研究
  简述稳定性考察结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的,还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

  1.2.分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性,初步判断稳定性。

  2.申请生产
  2.1.主要研究结果总结
  2.1.1 临床批件情况
简述临床批件内容,包括:批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

  2.1.2 生产工艺
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
  若确需改变,说明改变的时间、内容及合理性,是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等,说明工艺是否稳定、合理、可行。

  2.1.3 质量研究及质量标准
  简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高,并说明其内容及依据。
  简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

  2.1.4 稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  2.1.5 说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.2.分析与评价
  对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

(二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  1.1 生产工艺
  简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
  简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量(率)、成品量(率)等。

  1.2.质量研究及质量标准
  参照新药申请要求。
  简述质量标准的主要内容,说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高,对新增或修订的内容予以说明。

  1.3.稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  1.4.说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.分析与评价
与已有国家标准药品比较,说明日用原料药量、工艺的一致性,说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  1.研发背景
  2.主要药效学试验
  3.一般药理学试验
  4.急性毒性试验
  5.长期毒性试验
  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  7.致突变试验
  8.生殖毒性试验
  9.致癌试验
  10.动物药代动力学试验
  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
  2.安全性分析及评价
  3.药代动力学特征分析及评价
  4.药理毒理综合分析及评价
  5.药理毒理与其它专业间的相关性分析
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求,结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
  本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容,引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
  本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求,对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
  本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述,建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结,不宜对试验结果进行简单罗列,不必列出具体试验数据等。

1.研发背景
  简要说明文献情况。如果有临床应用史,需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
  简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究(主要指药效学筛选研究,如配伍或配比筛选等)。若有相关研究,简述主要研究结果。
  简要说明是否有相关研究成果(奖项、论文、专利等)。

  2.主要药效学试验
  2.1.试验方法和结果总结
  简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据,重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要,先体内、后体外的顺序描述,主要包括:动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,与临床拟用量的倍数关系等)、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表1),也可自行设计表格。

              表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径    给药情况    起效剂量 与临床拟    主要试验结果
             剂量/浓度 频次/时间      用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
  1
  2
  3
......
────────────────────────────────────────────
  2.2 作用机制的研究
  若对受试物进行了有关作用机制的研究,简述其主要研究结果。
  若有相应的国内、外文献报道,简要描述主要文献结果。

  3.一般药理学试验
  简要描述动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,相当于药效学剂量或临床拟用量的关系)及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表2),也可自行设计表格。

                 表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要试验结果
     选择 途径 剂量 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统:
 一般行为
 自主活动
 机能协调
 催眠协同
  其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
 呼吸系统
  其它
────────────────────────────────────────────

  4.急性毒性试验
  简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验,包括动物、给药途径和给药剂量(与临床拟用剂量的倍数关系)。对试验结果的描述应包括:毒性反应(毒性反应类型及程度,出现时间、持续时间及恢复时间,出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系);死亡情况(濒死动物症状,死亡时间,解剖及病理检查);观察期结束时的肉眼或病理(肉眼观察有变化时)检查情况;半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)等。尽量描述性别差异及毒性靶器官,并分析可能的致死原因。

  5.长期毒性试验
  简要描述不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)的长期毒性试验,包括动物种属、给药途径、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果,如一般表现,体重,进食量,心电图,血液学,尿常规,血生化,骨髓象,脏器重量或系数,组织病理学检查;动物死亡情况,包括濒死症状、死亡动物检测结果;及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官,剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究,则应描述相应的试验方法和结果。

  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  6.1.过敏性试验(全身主动/被动皮肤过敏试验)
简要描述试验方法,包括动物、剂量组别及对照组(包括阴性及阳性对照)、致敏方式(途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等)、激发方式(途径、剂量/浓度)。简要描述试验结果,包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等,以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

6.2.溶血性试验
  简要描述体外和/或体内试验方法、受试物(是否为临床拟用制剂,批次)、对照组的设立、试验结果(如溶血发生的时间及试管号)。

  6.3.局部刺激性试验

  6.3.1 血管及肌肉刺激性试验
  简要描述试验动物、剂量组别、给药方式(途径、浓度、速度、频次)、观察时间及试验结果(如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等)。

  6.3.2 皮肤刺激性试验
  简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式(部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次)及试验结果(肉眼观察、评分、组织病理学检查结果,是否有全身毒性表现,毒性发生时间及消退时间等)。

  6.4.依赖性试验
  简要描述身体依赖性试验方法及试验结果,包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果,包括自身给药试验等。

  7.致突变试验
  7.1.微生物回复突变试验
  简要描述菌株、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.2.染色体畸变试验
  简要描述细胞、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.3.微核试验
  简要描述动物、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药途径、试验方法(如骨髓采样等)及试验结果等。

  8.生殖毒性试验
  8.1.一般生殖毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径、给药时间(如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间)、观察指标及试验结果等。

  8.2.致畸敏感期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  8.3.围产期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  9.致癌试验
  9.1.短期致癌试验
  简要描述不同的试验项目(如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验)的细胞或动物、剂量组别、对照组(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药方式(与细胞接触时间及培养时间,给药途径及时间)及试验结果等。

  9.2.长期致癌试验
  简要描述动物、剂量组别、对照组(包括溶媒或赋形剂对照,空白对照)、给药途径、给药时间及试验结果等。
  对上述毒理学研究结果,建议将试验结果以列表形式表示(参见表3),也可自行设计表格。

                  表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要研究结果
     选择 剂量 途径 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
 急性毒性试验
 长期毒性试验
特殊安全性试验
  刺激性
  血管刺激性
  肌肉刺激性
  皮肤刺激性
  .......
   溶血性
   过敏性
  全身主动
  皮肤被动
 依赖性试验
────────────────────────────────────────────
  致突变试验
   回复突变
  染色体畸变
   微核试验
   致畸试验
  一般生殖毒
  致畸敏感期
   围产期
   致癌试验
   短期致癌
   长期致癌
────────────────────────────────────────────
注:根据所进行的试验项目对表中内容进行填写,未进行的试验不必列出。

10.动物药代动力学试验
  简要描述在不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)所进行的药代动力学试验,包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态(麻醉或清醒)、生物样本测定方法、方法学确证(特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等,标准曲线,方法学质控情况等)。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果:吸收(生物利用度)、分布(血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器)、代谢(主要代谢产物,原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况)、排泄(主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量)及是否为线性动力学过程,并提供以下主要药代动力学参数:消除半衰期(T1/2)、表观分布容积(Vd)、血药峰浓度(Cmax)、血药达峰时间(Tmax)、血药浓度曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等。
  简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
  对需要进行药代动力学研究的复方制剂,应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系(如起效剂量、有效剂量范围等)及时效关系(如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等),并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

  2.安全性分析及评价
  结合一般药理学试验结果,重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系(中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围)、时间反应关系(毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间)、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度,或最大耐受量等。
  受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系,明确其毒性作用特点。
  综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性,种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性;静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性;体外试验与体内试验结果的相关性;啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

  3.药代动力学特征分析及评价
  重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征,如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系(是否为线性动力学过程)。
  分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性,以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

  4.药理毒理综合分析及评价
  分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系,与临床拟用量的倍数关系,初步判断其安全范围。
  分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系,吸收速率与起效时间的关系,作用维持时间与药物消除速率的关系。
  若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾,应分析其可能原因。

  5.药理毒理与其他专业间的相关性分析
  5.1.与药学研究的相关性分析
  综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
  当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时,应结合制备工艺,分析其毒性产生的可能原因,并阐明工艺的合理性。
  总之,应结合药效学和毒理学研究结果,对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

  5.2.与临床研究的相关性分析
  分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系,主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
  分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系,提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
  分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则(包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等)
  3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
  4.中药、天然药物药代动力学会议纪要
  5.新药申报资料形式审查要点

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中共水利部党组关于在水利系统兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的通知

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中共水利部党组关于在水利系统兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的通知


水党〔2003〕13号

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“三个代表”重要思想新高潮的通知

部机关各司局及部直属各单位党组(党委、总支、支部):

  最近,中央就关于在全党兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮发出通知,作出了全面部署。7月1日,胡锦涛总书记在“学习贯彻‘三个代表’重要思想理论研讨会”上发表重要讲话,对兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮作了进一步动员,提出了明确要求。讲话站在全局和战略的高度,深刻阐述了兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的重大意义和基本要求,进一步阐明了“三个代表”重要思想同马克思列宁主义、毛泽东思想和邓小平理论是一脉相承而又与时俱进的科学体系,阐明了“三个代表”重要思想是新世纪新阶段全党全国人民继往开来、与时俱进,实现全面建设小康社会宏伟目标的根本指针,阐明了学习贯彻“三个代表”重要思想必须以最广大人民的根本利益为根本出发点和落脚点,阐明了必须坚持用马克思主义态度学习贯彻好“三个代表”重要思想。讲话具有很强的理论性、思想性、指导性。我们一定要认真学习领会,坚决贯彻落实。
  在全党兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮,是推动党的十六大精神的进一步贯彻落实,保证党的事业继往开来、与时俱进的重要战略举措。水利系统各级党组织和广大党员干部一定要按照中央通知和胡锦涛总书记讲话的要求,充分认识兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的重大意义,切实加强组织领导,采取得力措施,将兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的各项任务落到实处。
  根据中央的部署,结合水利系统实际,现就组织做好学习贯彻“三个代表”重要思想的工作通知如下:
  一、充分认识在全党兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮的重大意义
  “三个代表”重要思想同马克思列宁主义、毛泽东思想、邓小平理论是一脉相承而又与时俱进的科学体系,是马克思主义在中国发展的最新成果。科学地回答了我们党和国家事业发展所遇到的一系列理论和实际问题,开辟了马克思主义的新境界。 “三个代表”重要思想是十六大的灵魂,也是贯穿十六大报告的一条主线。学习贯彻十六大精神,核心是学习贯彻“三个代表”重要思想;把学习贯彻十六大精神的热潮引向深入,最重要的是兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮。
  深入学习贯彻“三个代表”重要思想,关系党和国家工作的全局,关系中国特色社会主义事业的长远发展,关系中华民族的伟大复兴。水利要为经济社会的可持续发展和全面建设小康社会提供水资源保障,必须以“三个代表”重要思想作为统领全局、贯穿工作的根本指针。水利系统广大党员干部一定要从这个高度,深入学习贯彻“三个代表”重要思想,进一步把思想统一到“三个代表”重要思想和十六大精神上来,自觉实践“三个代表”,用“三个代表”重要思想统领水利各项工作,与时俱进,开拓创新,扎实工作,求真务实,做好新时期水利工作,促进水资源可持续利用,为全面建设小康社会作贡献。
  二、深刻领会“三个代表”重要思想的基本精神
  兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮,必须在深刻领会 “三个代表”重要思想的基本精神上下功夫。“三个代表”重要思想内涵丰富,博大精深,涵盖了经济、政治、文化和党的建设各个领域,体现在改革发展稳定、内政外交国防、治党治国治军各个方面,是一个系统的科学理论。
  按照中央《通知》所强调的九个方面的内容,深刻领会 “三个代表”重要思想的基本精神,就是要牢牢把握“三个代表”重要思想的历史地位和指导意义;要始终坚持解放思想、实事求是、与时俱进;要毫不动摇地坚持党的基本理论、基本路线、基本纲领和基本经验;要为实现全面建设小康社会目标而奋斗;要坚定不移地抓好发展这个党执政兴国的第一要务;要促进社会主义物质文明、政治文明和精神文明协调发展;要最广泛最充分地调动一切积极因素,不断为中华民族的伟大复兴增添新力量;要始终做到立党为公、执政为民;要大力加强和改进党的建设。
  水利系统各级党组织要组织广大党员干部,按照中央要求,认真研读十六大报告和党章,研读江泽民同志一系列重要著作和讲话,把《“三个代表”重要思想纲要》作为重要辅助材料,把《纲要》的学习纳入“三个代表”重要思想的学习计划。对一些重要著作和重点篇章,要精研深思,着力把握好“三个代表”重要思想九个方面的基本精神,力求融会贯通。要全面准确深入地学习 “三个代表”重要思想的科学内涵和精神实质,牢牢把握贯彻“三个代表”重要思想,关键在坚持与时俱进,核心在坚持党的先进性,本质在坚持执政为民这个根本要求,努力使广大党员干部在“三个代表”重要思想的时代背景、实践基础、科学内涵、精神实质和历史地位的认识上达到新高度,在认真贯彻“三个代表”重要思想的根本要求、始终做到“三个代表”上取得新成效。
  三、坚持学以致用,在联系实际、促进水利发展上取得新成效
  胡锦涛总书记在“学习贯彻‘三个代表’重要思想理论研讨会”的讲话中强调,学习贯彻“三个代表”重要思想要注重做到三个结合,即坚持学习理论和指导实践相结合,坚持改造客观世界和改造主观世界相结合,坚持运用理论和发展理论相结合。还强调学习贯彻“三个代表”重要思想,坚持立党为公、执政为民,必须落实到党和国家制定和实施方针政策的工作中去,必须落实到各级领导干部的思想和行动中去,必须落实到关心群众生产生活的工作中去。按照上述要求,水利系统学习贯彻“三个代表”重要思想,要紧密联系水利实际,坚持学以致用,在执政兴国谋发展、与时俱进求创新和立党为公执政为民三个方面狠下功夫,用“三个代表”重要思想指导和统领水利工作,解决实际问题,努力开创水利工作新局面,推动新时期水利事业发展。
  要从“三个代表”的高度,牢牢把握发展这个党执政兴国的第一要务,按照党的十六大提出的全面建设小康社会的目标要求,坚持中央的水利工作方针和可持续发展的治水思路,以推进水资源可持续利用的实效,为促进先进生产力的发展做贡献。要坚持全面规划、统筹兼顾、标本兼治、综合治理的原则,实行兴利除害结合、开源节流并重,防洪抗旱并举,对水资源进行合理开发、高效利用、优化配置、全面节约、有效保护和综合治理。加强各项水利建设,下大力气解决洪涝灾害、干旱缺水、水土流失和水污染四大问题,努力完成水利服务于全面建设小康社会的各项发展目标,进一步满足人民群众在饮水安全、防洪安全、经济发展以及生态环境等方面的用水需求,以水资源的可持续利用支持经济社会的可持续发展,为全面建设小康社会目标的实现作出贡献。各级水利部门都要通过学习贯彻“三个代表”重要思想,围绕加快水利发展,服务全面建设小康社会,进一步理清工作思路,明确本部门、本单位工作目标,制定具体措施,扎扎实实地推动各项工作取得新进展,再上新水平。
  要坚持解放思想、实事求是、与时俱进、开拓创新。理论创新是与时俱进的集中体现。在水利改革与发展中,水利系统各级党组织要从“三个代表”重要思想的高度,坚持可持续发展的科学理念,努力推进治水理论和实践的创新,探索新形势下水资源可持续利用的新途径,用不断发展着的理论指导新的实践。要用创新的思路推动新时期各项水利工作。要根据生产力发展的要求和客观条件的变化,加大水利各项改革的力度,逐步深化水管理体制改革,加强水资源的统一管理,建立适应社会主义市场经济的水管理体制和良性运行机制。要全面推进依法治水、依法行政;加强水利科技创新,不断开创水利工作的新局面。
  要坚持立党为公,执政为民。水利系统各级党组织要按照党的建设新的伟大工程的要求,切实加强党的思想、组织、作风建设和执政能力建设,加强领导班子和水利干部队伍建设,全面提高党建工作的水平和队伍素质,使党员干部的思想政治素质在学习理论、指导实践、推动工作中不断提高。各级水利部门要牢记“三个代表”重要思想和“两个务必”,始终抓住执政为民的根本,切实改进作风,廉洁从政,依法行政。要大力弘扬“万众一心、众志成城,不怕困难、顽强拼搏,坚韧不拔、敢于胜利”的伟大抗洪精神,弘扬 “万众一心、众志成城,团结互助、和衷共济,迎难而上、敢于胜利”的抗击非典的伟大民族精神,弘扬“献身、负责、求实”的水利行业精神,使广大水利职工时刻保持谦虚谨慎、戒骄戒躁、艰苦奋斗、恪尽职守、负责求实、扎实工作的工作作风,以更加饱满的热情、更加昂扬的精神状态投身水利建设。
  四、大力开展宣传教育,努力在深度上推进、广度上拓展
  要紧紧围绕“提高理论素养,坚定理想信念,密切联系群众,创造新的业绩”的要求,大力开展宣传教育,努力回答干部群众在学习中提出的一些深层次思想理论问题,引导广大党员干部对“三个代表”重要思想真学、真信、真用,切实入脑入心。学习的效果最终要体现在坚定共产主义理想信念,理清发展思路,提高决策水平,推进全面工作上。水利系统的党员干部特别是党员领导干部在深入学习贯彻“三个代表”重要思想中,既要着眼于改造客观世界,又要着眼于改造主观世界。要教育党员干部把“三个代表”重要思想作为改造主观世界的强大思想武器,树立正确的世界观、人生观、价值观和正确的权力观、地位观、利益观,自觉加强党性锻炼。要教育党员干部努力掌握马克思主义的立场、观点和方法,努力学习经济、法律、科技、哲学、历史、水利等知识,不断拓宽学习领域,增强为人民服务的本领。要按照“贴近基层、贴近实际、贴近群众”的要求,通过更广泛的途径、更丰富的形式,进一步扩大学习宣传的覆盖面。要切实加强“三个代表”重要思想学习、贯彻的宣传工作。通过报纸、杂志、网络等媒体,加大宣传力度,也可通过举办图片展览、知识竞赛、优秀论文评比、主题演讲、专场报告会等多种形式扩大学习效果,增强学习的吸引力和感染力。通过扎扎实实的宣传教育,使广大党员干部真正把思想和行动统一到“三个代表”重要思想上来,把智慧和力量凝聚到实现十六大确定的各项任务上来,把学习和工作的实效落实到水利改革与发展上来,努力为实现全面建设小康社会目标不懈奋斗。
  五、切实加强组织领导,务求实效
  兴起学习贯彻“三个代表”重要思想新高潮,水利系统各级领导班子要学在前面、用在前面。各级领导干部特别是主要领导要亲自抓,带头学,带头实践,努力做持久学、深入学的表率,成为学以致用、用有所成的模范。部党组研究决定,采取切实措施,促进学习的深入:近期举办部党组中心组扩大学习班,专题学习“三个代表”重要思想;把学习贯彻“三个代表”重要思想作为近期召开的部党组和部直属机关各级党组织民主生活会的重要内容;对部机关全体局处级干部和直属机关理论骨干进行轮训;组织召开全国水利系统实践“三个代表”重要思想座谈会,组织进行经验交流和巡回宣讲;进一步加强学习贯彻“三个代表”重要思想的宣传工作;组织对水利系统的学习贯彻情况进行督查,等等。通过这些措施,把水利系统的学习活动不断引向深入。
  水利系统各级党组织都要根据本单位实际,制订好学习计划,认真部署学习任务,把学习计划与日常工作结合起来,把理论学习与推动实际工作结合起来,务求学习实效。当前正值汛期,要妥善处理好学习与防汛抗旱等水利业务工作的关系,统筹兼顾,合理安排,做到学习与工作两不误、两促进。
  要充分发挥党委(党组)中心组学习的带头作用,重点抓好处级以上党员领导干部的学习,通过集中办班、理论辅导、专题研讨、分散自学等多种形式,不断把“三个代表”重要思想的学习贯彻引向深入。加大对局处级干部的脱产培训力度。从战略高度抓好青年干部的学习教育。认真组织好老干部的学习活动。工、青、妇群众组织要充分发挥各自优势,开展各具特色的学习贯彻活动。要通过扎扎实实的宣传教育,营造学习贯彻“三个代表”重要思想的浓厚氛围。
  各级党组织要注意及时总结和推广学习贯彻“三个代表”重要思想的经验,发挥先进典型的示范带头作用。要根据不同层次的学习情况组织好交流,巩固和扩大学习成果。
  各单位学习贯彻“三个代表”重要思想的情况,要及时报部党组。





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